Este gobierno encarcela a Pérez y luego lo expulsa del país. A raíz del 23 de enero de 1958 (caída del perejimenismo) regresa y se dedica en el Táchira a la reorganización de Acción Democrática y es en 1958 cuando gana la diputación al Congreso Nacional. Va cuatro veces al Congreso Nacional como Diputado.
Los cargos que mejor abonaron a CAP el terreno para llegar a la Presidencia de la República fueron los de Ministro de Relaciones Interiores (1962), en una época bastante difícil, puesto desde el cual reprimió enérgicamente la actuación de los guerrilleros de izquierda, y el de Secretario General de Acción Democrática. En 1973 alcanzó la victoria con una abrumadora mayoría de votos, como nunca nadie había obtenido antes en Venezuela. Los principales actos de su gobierno, fueron: impulsar el programa de becas «Gran Mariscal de Ayacucho», que contribuye a formar a miles de profesionales jóvenes en los centros educativos más prestigiosos del mundo; la nacionalización de las industrias del Hierro (1975) y del Petróleo (1976). En 1978 proclama la «Zona Económica Exclusiva» que amplía la soberanía nacional en las áreas marinas y submarinas en unos 500.000 Km2.
Para el 11 de octubre de 1987 fue escogido de nuevo por su partido para ser candidato a la Presidencia, siendo reelegido por el voto popular el 4 de diciembre de 1988, para el período 1989 - 1993. En 1988, CAP gana nuevamente rodeado de una gran aureola de popularidad. Estableció una nueva política de apertura económica llamada «El Paquete», para tratar de rescatar la economía que venía deteriorándose. Este cambio afectó al país y a su propia imagen. A pocos días de iniciar su nuevo período, se produce una explosión social en el país, el «Sacudón» del 27 de febrero de 1989 y sobreviene un período de gran inestabilidad política, con dos golpes de Estado en 1992 y un juicio, el primero en la historia venezolana a un Presidente en ejercicio, que hace que sea suspendido de sus funciones públicas el 20 de mayo de 1993. Mientras se decidía el juicio pagó condena domiciliaria, sin dejar de ser factor de opinión política en Venezuela. Le acusaron de malversación de la Partida Secreta del Ministerio de Relaciones Interiores y fue declarado culpable por la Corte Suprema de Justicia a veintiocho meses de prisión domiciliaria por "malversación agravada de fondos públicos".
Destituido de la Presidencia y en su lugar se designó a Ramón J. Velázquez para que completara el período constitucional.
En este momento habiendo cumplido su condena, se incorpora activamente al que hacer político nacional. Sin embargo, le vuelven a dictar otro Auto de Detención por averiguación de las cuentas mancomunadas llamadas Pérez – Matos, y vuelve a estar en arresto domiciliario mientras se decide el juicio, expulsado en marzo de 1997 de Acción Democrática, fundó el movimiento político Apertura. y se lanza para congresista por el Estado Táchira y sale electo por éste, en las elecciones Regionales del 8 de Noviembre de 1998 y se paraliza el juicio, por su nueva envestidura de Congresante.
Pérez murió el 25 de diciembre de 2010 de un ataque Cardíaco, exiliado en Miami, Estados Unidos.